News Prostatakarzinom 2019

Eine bekannte Familienanamnese Prostatakarzinom erhöht für einen Mann das Risiko selbst an einem Prostatakarzinom zu erkranken. Das Risiko für das Auftreten einer Prostatakarzinomerkrankung ist auch assoziiert mit einem vererbbaren Brust- oder Ovarialkarzinom oder Dickdarm Karzinom (Lynch Syndrom). In etwa 11 Prozent der Prostatakarzinom Patienten lassen sich Keimbahnmutationen assoziiert mit einem erhöhten Krebsrisiko feststellen.
Die molekulargenetischen Möglichkeiten für eine personalisierte oder individualisierte Medizin sind heute durch die fortschreitende Technologie mittels „next generation sequencing (NGS)“ viel umfassender als noch vor einigen Jahren. Nach der Definition der EU-Kommission von 2013 bezieht sich die personalisierte Medizin auf ein „molekulares Profiling“, um die richtige therapeutische Strategie für die richtige Person zur richtigen Zeit zu bestimmen.
Die personalisierte Medizin ergänzt und verfeinert die bisherige Diagnostik und kann durch molekulargenetische Informationen eines individuellen Patienten wichtige Hinweise auf die Eignung einer eventuellen Strahlentherapie oder bestimmten medikamentösen Behandlung im Einzelfall geben

Die Risiko-Gene für den erblichen Brust- und Eierstockkrebs (BRCA1 und BRCA2) auf Keimbahnmutationen bei Patientinnen spielen wie wir heute wissen auch beim Prostatakarzinom eine wichtige Rolle. BRCA2 Mutationen sind mit einem 2-6 fachen erhöhten Risiko für das Auftreten eines Prostatakarzinoms im Laufe des Lebens eines Mannes bekannt. Das Prostatakarzinom tritt in diesen Fällen früher auf, ist aggressiver und mit einer verminderten Lebenserwartung assoziiert. Bei etwa 12 Prozent der Männer mit metastasiertem Prostatakarzinom lassen sich Keimbahnmutationen in einem von 16 DNA Reparatur-Genen nachweisen: BRCA2 (5.3%), ATM (1.6%), CHEK2 (1.9%), BRCA1 (0.9%), RAD51D (0.4%), PALB2 (0.4%), ATR (0.3%), und NBN, PMS2, GEN1, MSH2, MSH6, RAD51C, MRE11A, BRIP1, oder FAM175A.
Durch die Etablierung von modernen Analyse-Verfahren (NGS) können heute neben BRCA1 und BRCA2 im Rahmen einer „Multigenanalyse“ oder „Paneldiagnostik“ weitere Risiko-Gene in einem Arbeitsgang untersucht werden  Nahezu alle bekannten Risiko-Gene sind DNA-Reparatur-Gene, deren Inaktivierung im Tumor eine erhöhte Sensitivität gegenüber DNA-schädigenden Substanzen bedingt.

Die molekulare Analyse aus einer Blutentnahme in Form einer sogenannten „liquid biopsy“ ist heute eine wichtige Ergänzung zu den mehr traditionellen Tumorbiopsie Analysen. Die Blutuntersuchung ist minimal invasiv und kann zu jedem Zeitpunkt des Krankheitsverlaufs problemlos wiederholt werden, so dass ein sogenanntes „real time monitoring“ des Behandlungserfolges und der Krankheitsentwicklung möglich ist.
Aus einer Blutprobe bestimmbare Biomarker beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom können zirkulierende Tumorzellen (CTS), die genetische Keimbahn- und somatische Phänotypen wiederspiegeln und die Plasma Komponente mit zellfreier DNA (cfDNA) und zellfreier RNA (cfRNA) von normalen und bösartigen Zellen sein.
Ein heute schon zur Verfügung stehender prädiktiver Biomarker für den Einsatz von Abirateronazetat oder Enzalutamid gegenüber einer primären Chemotherapie mit Taxanen (Docetaxel bzw. Cabazitaxel) bzw. der Sequenz dieser Substanzen nach Progression der Erkrankung unter einer dieser Therapien ist die Bestimmung der Androgenrezeptor-V7 Splice Variante. Das fehlende Ansprechen bei dem kastrationsresistenten metastasierten Prostatakarzinom auf eine Abirateron und Enzalutamid Therapie ist assoziiert mit dem Nachweis von AR-V7 mRNA in CTCs mit einer RNA basierten PCR Technik. Im Gegensatz dazu kann bei dem Nachweis ein Ansprechen auf eine Chemotherapie mit Docetaxel oder Cabazitaxel nicht ausgeschlossen werden. Die AR‐Splice Variante 7 (AR‐V7) wurde als möglicher Resistenzmechanismus gegen AR‐Rezeptor‐gerichtete Medikamente identifiziert.
Bei Therapiebeginn mit den ja relativ teuren und auch nicht ganz nebenwirkungsfreien Medikamenten Abirateron bzw. Enzalutamid findet man bereits zu Therapiebeginn etwa 10 – 24 % positive AR-V7 CTCs. Zum Zeitpunkt eines Fortschreitens der Erkrankung unter einer der AR orientierten Substanzen sind 20 – 34 % der Patienten AR-V7 positiv. Dies wird als vermehrte Induktion oder Selektion AR-V7 positiver CTCs im Therapieverlauf interpretiert. Allerdings gibt es jedoch einzelne Patienten, die trotz AR‐V7 nachweislich auf Abirateron oder Enzalutamid ansprechen. Die Androgenrezeptor-veränderung ist bei etwa einem Viertel der Patienten für das fehlende Ansprechen der auf den Androgenrezeptor gerichteten Substanzen verantwortlich. Eine AR-V7 Bestimmung in den CTCs kann in einzelnen Fällen hilfreich sein, bei Patienten in der post Abirateron oder Enzalutamid Therapie sich für den nächsten therapeutischen Schritt z.B. für eine Chemotherapie zu entscheiden.
Zunehmend werden bei verschiedenen Tumorerkrankungen Immuntherapien eingesetzt. Hier könnte in Zukunft beim Prostatakarzinom der Nachweis einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) oder Mismatch-Repair-Defizienz (dMMR) im bioptischen Tumormaterial mit der Untersuchung auf Keimbahnveränderungen wegweisend sein. Während Keimbahnveränderungen bei etwa einem Viertel der Tumoren nachweisbar sind, finden sich eine MSI-H bzw. dMMR nur in etwa 3 % der Fälle. Dies ist klinisch insofern relevant, da ungefähr die Hälfte der Patienten mit MSI-H auf eine Checkpoint-Inhibition mit z.B. Pembrolizumab ansprechen.

Prospective Multicenter Validation of Androgen Receptor Splice Variant 7 and Hormone Therapy Resistance in High-Risk Castration-Resistant Prostate Cancer: The PROPHECY Study. Armstrong AJ. et al, J Clin Oncol. 2019 May 1;37(13):1120-1129. doi: 10.1200/JCO.18.01731. Epub 2019 Mar 13.

National Comprehensive Cancer Guidelines in Oncology – Prostate Cancer. Version 2.2019 vom 17. April 2019 (NCCN.org)

Multiparametric liquid biopsy analysis in metastatic prostate cancer
Hodara E., et al; insight.jci.org https://doi.org/10.1172/jci.insight.125529 1
Analysis of the prevalance of microsatellite instability in prostate cancer and response to immune checkpoint blockade. Abida W., Cheng M.L. et al, JAMA Oncol 2019;5:471-478